Средство от ВИЧ: какие клинические исследования мы ожидаем в ближайшем будущем? (AIDS, апрель 2011)
Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) позволила существенно снизить заболеваемость СПИД и смертность, однако, ВИЧ все еще не излечим. Все еще не найдено решения для достижения длительного контроля над ВИЧ в отсутствии АРВТ, и нет способа позволяющего произвести эрадикацию вируса — полностью устранить все инфицированные клетки из организма человека. Основным препятствием на пути решения данной проблемы является наличие скрытых резервуаров со «спящим» вирусом в долгоживущих CD4 T-клетках.
Несколько рандомизированных исследований показали, что интенсифицированная АРВТ может влиять на скрытые резервуары. Исследуются подходы, заключающиеся в очень раннем начале АРВТ в комбинации с (см. например, препараты золота, прим. переводчика), что потенциально может драматически воздействовать на резервуары ВИЧ.
Некоторые существующие препараты показывают обнадеживающие результаты в исследованиях in vitro, такие как ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), используемые ныне для терапии онкологических заболеваний; ингибиторы метилирования ДНК; такие цитокины, как IL-7; активаторы транскрипционного фактора каппа В (NF-kB), например простратин.
Другая стратегия заключается в поисков средств воздействии методами генной терапии на экспрессию белка CCR5, что позволило бы сделать клетки устойчивыми к ВИЧ.
Ниже мы приводим перевод табличного материала из статьи S.R.Lewin и C.Rouzioux, опубликованной в апрельском журнале AIDS*.
Таблица 1. Известные методы количественного анализа ВИЧ на различных стадиях жизненного цикла вируса у лиц получающих АРВТ
| Объект | Цель | Преимущества | Недостатки | Ссылки |
|---|---|---|---|---|
| Вирусная РНК на миллион клеток (IUPM) | Позволяет измерить количество клеток, продуцирующих вирус | Золотой стандарт для оценки числа латентных «спящих» CD4+ Т-лимфоцитов | Трудоемкая технология Необходимость большого объема крови для исследований Не может быть использовано для исследования тканей |
[41,54] |
| Вирусная ДНК (вДНК) | Измеряет число провируса | Показатель числа латентных CD4+ T лимфоцитовМожет быть выполнено на небольшом объеме замороженных тканей | Не позволяет разделить способных к репликации и не способных Трудоемкая технология Не стандартизированная технологияСложности с воспроизводимостью результатов в разных лабораториях |
[39,56-58] |
| Кольцевые формы провирусной ДНК (2-LTR) | Измерение побочного продукта интеграции ВИЧ | Маркер репликацииМожет быть выполнено на небольшом объеме замороженных тканей | Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях | [59,60,73] |
| Общее число вДНК | Измерение не интегрированной, интегрированной линейной ДНК и 2-LTR последовательностей | Высокая корреляция с объемом интегрированной вирусной ДНК Может быть выполнено на небольшом объеме замороженной крови или тканей Определены международные стандарты исследования |
Результатом будет являться количественный анализ как способных, так и не способных к репликации вирусов | [52,71,72,127,128] |
| Клеточная РНК со множественными сплайс-вариантами (MS-RNA) и с несплайсированной РНК (US-RNA) | Измерение уровня транскрипции ВИЧ в активных клетках и в «резервуарах» | Показательно у пациентов, получающих комбинированную терапию, в отношении оценки числа инфицированных остаточных клеток, продуцирующих вирус Может применяться для оценки изменения уровня транскрипции в рамках применения стратегии активации |
Небольшое количество опубликованных исследований Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях |
[66-69] |
| Обнаружение единичных копий РНК (SCA) | Ультрачувствительный количественный метод определения вирусной РНК, при уровнях ниже определимых обычными методами анализа вирусной РНК | Высокая скорость проведенияТехнически несложный метод, один цикл ПЦР Не требуется изоляция клеточных культур |
Необходимость большого объема плазмы крови для исследований Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях Не известна ценность для оценки низкоуровневой виремии, вирусной персистенции и вирусной отдачи (rebound) |
[62-65] |
| LTR — длинные концевые повторы; MS-RNA — multiply spliced RNA; SCA — single copy assay; US-RNA, unspliced RNA |
||||
Таблица 2. Стратегические подходы в отношении эрадикации ВИЧ в т.н. «скрытых резервуарах» у лиц, получающих АРВТ
| Подход | Стратегия достижения | Механизм действия | Результаты | Литература |
|---|---|---|---|---|
| Снижении вирусной репликации | Интенсификация терапии | Отсутствие эффекта на резидуальный уровень вДНК и РНК в плазме. Имеются данные о резидуальной виремии у некоторой части пациентов | [73-79] | |
| Ранняя терапия в острый период | Снижение и уровня вДНК и числа клеток с РНК ВИЧ | [54,67,81,82] | ||
| Элиминация латентных инфицированных клеток | Активация репликации «спящих» вирусов |
Активация JAK-STAT-сигнальной трансдукции, например IL-7 | Связь «всплесков» вирусной нагрузки (viral blips) с IL-7, четкие данные отсутствуют | [86-89] |
| Активация транскрипционного фактора каппа В (NF-kB), например простратин; TNF-альфа | Имеются только исследования in vitro | [90] | ||
| Воздействие на хроматин, например ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC) и ингибиторами метилиирования ДНК | Отсутствие эффектов вальпроатов in vivo. Усиление ингибирующих эффектов гистон-деацетилазной (HDAC) активности только in vitro Ингибирование метилирования ДНК только in vitro |
[90,96-101,108] | ||
| Комбинация подходов, упомянутых выше | Имеются только исследования in vitro | [90,108-110] | ||
| Усиление иммунитета | Вакцинотерапия | Стимуляция CD4+ и CD8+ T лимфоцитов | Отсутствие воздействия на ребаунд-эффект | [84,111,112] |
| Стимуляция нейтрализующих антител | Некоторые результаты с SIV-инфицированными макаками | [113] | ||
| Создание резистентных к ВИЧ клеток | Трансплантация | Пересадка костного мозга с гомозиготной мутацией | Не обнаружено ВИЧ спустя 45 месяцев после прекращения АРВТ | [16,17] |
| Генная терапия | Использование нуклеазы, связанной с т. н. цинковыми пальцами для снижения экспрессии гена CCR5 | Снижение репликации в опытах на мышах. Положительные результаты у людей. Эффективность не изучена. | [114,115] | |
| РНК-ориентированная генная терапия снижения экспрессии гена CCR5 | Положительные результаты генной терапии у людей. Эффективность не изучена. | [116] |
* Lewin SR, Rouzioux C «HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials?» AIDS. 2011 Apr 24;25(7):885-97.
Специалисты могут получить для ознакомления полный текст оригинальной статьи, отправив заявку в свободной форме на info@arvt.ru
Последнее обновление: 03.05.2011